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组合、添加和剂量依赖的药物与微生物组的关联

2021-12-20

 在从健康状态过渡到心脏代谢疾病的过程中,患者需要大量的药物治疗,这导致肠道微生物组和血清代谢组越来越异常,并使生物标志物的发现复杂化。德国欧洲分子生物学实验室Peer Bork等研究人员合作揭示药物与微生物组的组合、叠加和剂量依赖关系。2021年12月8日,《自然》杂志在线发表了这项成果。 研究者通过对来自MetaCardis队列的2173名欧洲居民的综合多组学分析,阐明药物对宿主和肠道微生物群特征的多样性的解释力超过了疾病的解释力。研究者量化了单一药物的推断效应、它们的组合效应以及叠加效应,并证明后者会使代谢组和微生物组向更健康的状态转变,例如他汀类药物与阿司匹林联合使用可协同降低血清致动脉粥样硬化脂蛋白;利尿剂和β -受体阻滞剂使肠道罗氏菌增多。某些抗生素在规定疗程数和微生物组状态进展之间显示出定量关系,这与心脏代谢疾病的严重程度有关。研究者还报告了心脏代谢药物剂量、临床标记物改善和微生物组组成之间的关系,这支持药物的直接效应。综合起来,研究组的计算框架和由此产生的资源能够解开药物和疾病对宿主和微生物组特征的影响。此外,利用该框架识别的特征为心脏代谢疾病中的药物-宿主-微生物相互作用提供了新的假设。               参考资料:https://www.nature.com/articles/s41586-021-04177-9

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研究人员揭示抗生素对肠道细菌的附带损伤

2021-12-08

抗生素可对抗病原微生物,但也可对机体共生细菌产生影响,扰乱肠道微生物的组成,导致失调和疾病。尽管这种附带的伤害已经被广泛熟知,不同类别的抗生素对肠道细菌的活性谱仍然没有得到很好的描述。德国欧洲分子生物学实验室Athanasios Typas、Lisa Maier等研究人员合作揭示抗生素对肠道细菌的附带伤害,相关成果于2021年10月13日在线发表于《自然》。研究人员从之前的1000多种药物筛选中进一步鉴定出144种抗生素,并研究了这些抗生素对38种具有代表性的人类肠道微生物的影响。抗生素类具有明显的抑制谱,包括喹诺酮类的世代依赖性和β-内酰胺类的系统发育独立性。大环内酯类和四环素类都是典型的抑菌蛋白合成抑制剂,几乎抑制了所有测试的共生菌,但也杀死了某些菌种。被杀死的细菌比被抑制的细菌更容易被从体外群落中消灭。这种特定物种的杀伤力挑战了长期以来杀菌和抑菌抗生素类别之间的区别,并为大环内酯类药物对动物和人类肠道微生物群的强烈影响提供了可能的解释。为了减轻大环内酯类药物和四环素类药物的这种附带损害,研究人员筛选了一些专门拮抗拟杆菌类抗生素活性的药物,但不保护相关病原体。这种解毒剂可以选择性地保护拟杆菌属种在人类粪便菌群和无菌小鼠中的治疗。这些发现阐明了抗生素在共生细菌中的活性谱,并提出了规避其对肠道微生物群不利影响的策略。参考资料:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03986-2

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无机胶体细胞模拟物的跨膜转运

2021-12-03

活细胞的一个关键方面是能够从环境中获取能量,并利用该能量将特定原子和分子物质泵入或者泵出自有系统,通常是逆浓度梯度进行。主动运输可以让细胞储存代谢能量,排除废物,并在亚微米尺度,为细胞器提供基本构件。与活细胞不同,非生物系统不具备精细的生化机制,这种机制往往可以精确地调控生物物质。美国纽约大学Stefano Sacanna、芝加哥大学William T. M. Irvine等研究人员合作实现无机胶体细胞模拟物中的跨膜运输,可以通告简单的全局变量(光照和pH值)使打破平衡,以捕获、浓缩、储存和提供一般的微观有效载荷,相关成果于2021年9月8日发表在《自然》杂志上。研究者的设计没有从生物学中借用任何材料,而是使用中空胶体作为球形细胞膜模拟物,带有明确定义的单一微孔。精确可调的单分散胶囊是合成自膨胀机制的结果,可以批量生产。在这个中空的装置内部,一个光开关催化剂产生一种化学梯度,这种化学梯度通过膜的微孔传播到外部,并将目标物体泵入细胞,起到了透光牵引光束的作用。由微孔的几何形状所带来的熵能障碍,即使在催化剂关闭的情况下也能保持货物。交付是按需完成的,通过反向的符号的相互作用。该研究成果为开发下一代智能材料、自主微机械和人工细胞模拟提供了蓝图。参考文献:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03774-y

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人类肠道细菌对治疗药物的生物积累

2021-12-01

肠道细菌对宿主治疗性药物的可用性和有效性起到调节作用。然而,有关药物与细菌相互作用的系统研究在近几年才逐兴起,并且提出的主要潜在机制是微生物对药物的化学转化(生物转化)。德国欧洲分子生物学实验室Contact Kiran R. Patil、Athanasios Typas和Peer Bork研究组合作揭示人类肠道细菌对治疗药物的生物积累,相关研究成果发表于2021年9月8日发表于《自然》上。研究人员首先根据系统发育类别,并以KEGG数据库中累积代谢多样性作为注释酶的覆盖范围,选择的25个菌株;然后,从SIDER副作用数据库中约1000种注释药物开始,并对其肠道相关副作用进行筛选;进一步,针对已知或怀疑与肠道菌群相互作用的药物进行选择。12个小分子药物可基于UPLC-UV检测并跨化学 组成、副作用;并添加3种对照药物。细菌在肠道微生物组培养基(GMM)中生长,初始药物浓度设定为50 μM(接近许多药物的结肠估计浓度范围),生长48 h后UPLC-UV测定培养基上清中药物的耗竭。结果证明,部分药物是在细菌中积累(在不改变药物的情况下储存药物),而不是化学转化。生物降解和生物累积的相互作用并不相互排斥:细菌-药物和药物-细菌相互作用似乎在很大程度上是独立的。为确认细菌药物相互作用的生物积累性质,研究人员还使用核磁共振波谱(NMR)和液相色谱-质谱(LC-MS)两种额外的分析方法。研究人员通过点击化学和热蛋白质组分析(TPP),以度洛西汀为模型,比较了两种大肠杆菌菌株(生物积累与生物转化),药物分别被添加到裂解或完整的细胞中。结果证明,蛋白质结合是度洛西汀生物积累的一个促进因素;生物积累的菌株特异性可能是由于吸收和排出系统的差异,类似于在药物-药物相互作用中观察到的转运体依赖特异性。代谢相互作用是塑造肠道微生物群落组成的基础。 那么,与生物积累相关的代谢变化是否会影响群落组成?研究人员,在存在和不存在度洛西汀的情况下组装了五种肠道细菌物种(Bacteroides thetaiotaomicron、Eubacterium rectale(直肠真杆菌被度洛西汀直接抑制)、Lactobacillus gasseri、Ruminococcus bolts 、Streptococcus salivarius(唾液链球菌生物蓄积度洛西汀))的稳定群落,在 GMM 中共同接种,随后每 48 小时转移到新鲜培养基中。结果表明,度洛西汀的存在显著改变了群落组成,使直肠真杆菌的丰度比未加药时增加了100倍以上。使用秀丽隐杆线虫作为模型系统研究了度洛西汀生物蓄积对宿主反应的影响:度洛西汀作为一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,以浓度依赖性方式调节秀丽隐杆线虫的行为(肌肉运动)。参考资料:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03891-8

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肠道共生菌群通过膳食氨基酸产生调节宿主免疫的脂质

2021-11-26

共生菌群与寄主共同进化,对寄主的免疫发育和健康起着至关重要的作用。微生物的代谢物在化学结构上是多样的,宿主已经发展出复杂的机制来区分病原体和共生体的分子。已知共生菌群产生的小分子对于肠道免疫的成熟和调节起到重要作用。然而,宿主-微生物环境中控制免疫发展的分子机制尚不清除。美国哈佛医学院Dennis L. Kasper等研究人员合作发现,肠道共生菌群能够通过膳食氨基酸产生调节宿主免疫的脂质,相关研究结果于2021年11月10日在线发表在《自然》杂志。本次研究中,课题组成员利用靶向脂质组分析和合成方法,队来自人体共生菌脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的免疫调节性α-半乳糖基神经酰胺(BfaGCs)进行了多方面的研究。BfaGCs的特征性末端分支是脆弱拟杆菌在宿主肠道吸收支链氨基酸的结果。一株不能代谢支链氨基酸的基因敲除的脆弱拟杆菌表现为BfaGCs支链减少,并且定植该变异菌株的小鼠的自然杀伤T细胞(NKT)细胞调节功能受损,暗示结构特异性的免疫调节活性。BfaGCs的鞘氨醇链支链是NKT细胞激活的一个关键决定因素,可诱导特异性免疫调节基因表达信号和效应功能。CD1d-BfaGC-NKT细胞受体复合物的共结晶结构和亲和力分析证实了BfaGCs作为CD1d限制性配体的互动。研究组提出了一个通过内源性代谢产物与饮食、微生物群和免疫系统的相互作用实现免疫调控的调控新范式。 参考资料:https://www.nature.com/articles/s41586-021-04083-0

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